Cambio de patrones de virus chikungunya: reaparición de un arbovirus zoonótica
Ann M. Poderes y Christopher H. Logue
Publicado en línea antes de imprimir el 31 de mayo de 2007 como DOI 10.1099 / vir.0.82858-0.
Un cuadro complementario que muestra el número de casos reportados a nivel mundial del virus chikungunya 2005-2007 está disponible con la versión online de este documento.
Introducción
Virus transmitidos por artrópodos (arbovirus) son los agentes causantes de algunas de las más importantes enfermedades infecciosas emergentes y son responsables de importantes problemas de salud pública mundial ( Gubler, 2001 ). De estos virus, el género Alphavirus pertenece en la familia Togaviridae , y las especies de este género causan enfermedades que van desde una enfermedad febril leve a severa poliartritis a la encefalitis. Uno alfavirus, chikungunya virus (CHIKV), causó brotes recientes asociados con morbilidad severa. Tradicionalmente, CHIKV causa una enfermedad febril similar a la observada en las infecciones por virus del dengue.
El rasgo distintivo de la enfermedad CHIKV es una debilitante y síndrome arthralgic prolongada que afecta principalmente a las pequeñas articulaciones periféricas. Mientras que la fase febril aguda de la enfermedad normalmente desaparece en unos pocos días, el dolor asociado con la infección CHIKV de las articulaciones generalmente persiste durante semanas o meses que causan impacto económico y social grave en el individuo y las comunidades afectadas. Durante los 2005-2007 epidemias explosivas en las islas del Océano Índico y en la India, se reportaron casos anecdóticos de muertes CHIKV asociada, encefalitis e infecciones neonatales. En este artículo examinamos los brotes de la enfermedad CHIKV y presentamos un análisis exhaustivo y la comparación de la presentación clínica, asociaciones virus-vector y la genética virales para evaluar la posibilidad de una mayor expansión y de reaparición de la enfermedad CHIKV.
Virus Chikungunya
El género Alphavirus consta de 29 especies distintas que causan encefalitis, enfermedad febril con artralgia o no se sabe que causan enfermedades en los seres humanos. La microscopía electrónica de CHIKV en riñón de mono verde células (Vero) demostraron una morfología característica alfavirus (Fig. 1 ⇓ ; Simizu et al. , 1984 ), mientras que una reacción cruzada serológica definió además el virus y CHIKV agrupados dentro del virus Semliki Forest ( SFV) serocomplejo antigénico (Tabla 1 ⇓ ; Weaver et al. , 2005 ). Como todos los alfavirus, CHIKV tiene un genoma que consta de una lineal, de sentido positivo, molécula de ARN monocatenario de aproximadamente 11,8 kb (Fig. 2 ⇓ ).
Las proteínas no estructurales, necesarias para la replicación viral, se codifican en el 5 'de dos tercios del genoma, mientras que los genes estructurales son colineales con el 3' tercera. Las proteínas estructurales se producen por la traducción de un ARNm que se genera a partir de un promotor subgenómico interna inmediatamente aguas abajo de la trama no estructural de lectura abierto. El extremo 5 'del genoma tiene un casquillo 7-metilguanosina, mientras que el extremo 3' está poliadenilado. Los productos de los genes estructurales se generan por la traducción de un ARNm subgenómico para producir una poliproteína que se procesa para producir una proteína de la cápside, dos principales glicoproteínas de la superficie envolvente (E1 y E2), así como dos péptidos pequeños, E3 y 6K ( Simizu et al. , 1984 ; Weaver et al. , 2005 ). E1 y E2 se modifican después de la traducción en el retículo endoplasmático y aparato de Golgi antes de ser transportados a la membrana plasmática ( Schlesinger y Schlesinger, 1986 ) donde mantienen una asociación cercana entre sí, formando una estructura trimérica pico heterodímero ( Anthony & Brown, 1991 ; Paredes et al. , 1993 ). Como la formación del virión procede, las nucleocápsidas citoplasmáticos son objeto de tráfico a la membrana celular donde se unen a las glicoproteínas de la superficie antes de gemación de la célula ( Garoff y Simons, 1974 ; Ekstrom et al. , 1994 ; Garoff et al. , 1998 ).
Un desarrollo importante en el estudio de alfavirus ha sido la construcción de clones de ADNc de longitud completa que contienen la totalidad del genoma viral. El resultante in vitro de ARN transcrito puede transfectarse en células para generar virus infeccioso. Varios CHIKV clones infecciosos se han construido. Un representante de la cepa aislada del clado de África Occidental de CHIKV se utilizó para la construcción de un clon (cepa 37997 de Senegal; AM Poderes y otros, resultados no publicados; Vanlandingham et al. , 2005 ). La cepa prototipo CHIKV de la central / clado del África Oriental (Ross) fue seleccionado para otro (CH Logue y GJ Atkins, resultados no publicados) y cepas de los brotes de 2005-2006 se han identificado para la construcción de otros clones. Estos clones proporcionan herramientas para estudiar la síntesis y el transporte intracelular de proteínas de membrana, el análisis de factores que influyen en la patogénesis viral, el tropismo celular y la identificación de los dominios esenciales para la replicación del ARN (CH Logue & AM Powers, datos no publicados).
Historia de los brotes
CHIKV fue aislado por primera vez a partir del suero de un ser humano febril en Tanzania (antigua Tanganyika) en 1953 durante una epidemia de enfermedad similar al dengue ( Robinson, 1955 ; Ross, 1956 ). Si bien la evaluación inicial fue que el brote se debió a un virus del dengue, la caracterización serológica y antigénica de los aislados indicó que era un alfavirus estrechamente relacionado con Mayaro y SFV ( Casals & Whitman, 1957 ; Spence & Thomas, 1959 ). Exámenes de casos retrospectivos han sugerido que las epidemias CHIKV se produjeron ya en 1779, pero fueron documentados con frecuencia erróneamente como brotes de dengue ( Carey, 1971 ). Entre los años 1960 y 1990, el virus fue aislado en repetidas ocasiones de numerosos países de Centro y Sur de África, incluyendo Sudán, Uganda, República Democrática del Congo (RDC, formalmente Zaire), la República Centroafricana (RCA), Malawi, Zimbabwe, Kenia y Sur África. CHIKV También se ha aislado en los países africanos occidentales incluyendo Senegal, Benín, la República de Guinea, Costa de Marfil y Nigeria (Tabla 2 ⇓ ).
En el sudeste asiático, se reportaron brotes frecuentes de la década de 1960 hasta 2003 en la India, Malasia, Indonesia, Camboya, Vietnam, Myanmar, Pakistán y Tailandia ( Chastel, 1963 ; Jadhav et al. , 1965 ; Myers et al. , 1965 ; Munasinghe et al. , 1966 ; Halstead et al. , 1969a , b , c , d ; Nimmannitya et al. , 1969 ; Thaung et al. , 1975 ; Marchette et al. , 1978 ; Thein et al. , 1992 ; Thaikruea et al. , 1997 ; Mourya . et al , 2001 ; Kit, 2002 ; Laras et al. , 2005 ; Parola . et al , 2006 ). Numerosos grandes ciudades en el sudeste de Asia, incluyendo Calcuta y Bangkok han sido identificados como sitios particularmente activas en la transmisión y la enfermedad ( Pavri, 1964 ; Sarkar et al. , 1965b ; Halstead et al. , 1969d ; Burke et al. , 1985 ).
A partir de 1986, los brotes CHIKV resurgieron con los principales grupos de enfermedades documentadas en Senegal en 1986 y 1996/1997 ( Diallo et al. , 1999 ), Costa de Marfil en 1996/1997 ( Thonnon et al. , 1999 ), República Democrática del Congo durante el periodo 1998-2000 ( Nur et al. , 1999 ; Pastorino et al. , 2004 ), Indonesia en 2003 ( Porter et al. , 2004 ; Laras . et al , 2005 ), Kenia, en 2004, las Comoras en 2005 ( Sergon et al. , 2007 ), las islas Seychelles, Mauricio, Madagascar y Reunión durante el período 2005-2006 y en la India en 2006/2007 ( Ravi, 2006 ; Saxena et al. , 2006 ). Los brotes ocurrieron casi continuamente durante 2004-2007, con cientos de miles de casos reportados y nuevas áreas geográficas involucradas (el cuadro complementario S1 disponible en JGV Online). Los casos fueron reportados en Europa (Reino Unido, Bélgica, Alemania, República Checa, Noruega, Italia, España y Francia), Hong Kong, Canadá, Taiwán, Sri Lanka y los EE.UU.; éstos se asociaron directamente con el regreso de los turistas de la India y las islas afectadas del Océano Índico ( Warner et al. , 2006 ; el cuadro complementario S1).
En el momento de esta revisión, se informó de la más reciente actividad CHIKV en el distrito de Mannar de Sri Lanka, posiblemente como resultado de la introducción por parte de los refugiados del sur de la India. Este brote se produjo sólo semanas después de los informes de numerosos individuos infectados en varios estados del sur de la India, incluyendo Andhra Pradesh, Karnataka y Maharashtra. Un mapa de la distribución mundial actual de CHIKV se puede ver en la Fig. 3 ⇓ , mientras que una tabla de todos los casos (sospechosos y confirmados) se puede ver en el cuadro complementario S1 (disponible en JGV Online). Al observar la distribución global de CHIKV es evidente que todos los brotes se han producido dentro de los paralelos de latitud 23o. En la actualidad, CHIKV es endémica en 23 países y el análisis filogenético de las secuencias virales ha identificado tres clados separados principalmente por la geografía ( Poderes et al. , 2000 ). Estos incluyen la clados CHIKV Asia y África occidental, central / África Oriental y; estos se describen con más detalle más adelante.
CHIKV ha causado numerosos brotes bien documentados tanto en África y el sudeste asiático (Fig. 3 ⇑ , Tabla 2 ⇑ ). Sin embargo, el número de personas infectadas con CHIKV durante los brotes, en particular los 2005-2007 epidemias en las islas del Océano Índico y la India, es difícil determinar con confianza debido a la falta de los números publicados de casos confirmados por laboratorio. El alcance de los brotes de 2005-2007 es ciertamente de una magnitud sin precedentes, pero sin encuestas serológicas, los estudios clínicos con diagnóstico de laboratorio u otros mecanismos oficiales de presentación de informes, el número absoluto de personas afectadas sólo puede ser estimado en términos generales (Tabla S1 complementario). Por ejemplo, desde el 3 de noviembre de 2006, la oficina de información oficial de prensa del gobierno de la India informó de un total de 1.695 casos CHIKV sin muertes ( http://pib.nic.in/release/rel_print_page1.asp?relid=21734 ); Sin embargo, se estima que más de 1,3 millones de casos que se han producido en función del número de personas que reportan enfermedad clínicamente compatible (Tabla S1 complementario).
En todos los brotes documentados, la morbilidad ha sido significativa con amplia incapacidad de ser universal, aunque inesperadamente, hubo informes en los focos 2005-2006 de muertes asociadas con la infección CHIKV ( Josseran et al. , 2006 ). Sin embargo, como la infección de ningún modo infiere una relación causal con la mortalidad, reportado muertes no necesariamente han sido causados directamente por el virus a pesar de que la infección CHIKV fue confirmado en algunas de las víctimas mortales. Gran parte de la mortalidad se ha estimado en base a las tasas brutas de mortalidad (CDR); este método es una herramienta útil, pero debe ser interpretado con cautela ante la ausencia de estudios detallados sobre las causas de la muerte de los casos individuales (GL Campbell, comunicación personal). En una epidemia donde se infectan más de un millón de personas, una tasa de mortalidad de fondo no sería inesperado. Estas muertes pueden haber surgido de circunstancias como la coinfección con otros patógenos, infección de las personas con sistemas inmunes comprometidos o la presencia de una variante más virulenta. Por ejemplo, los muy jóvenes y viejos pueden ser grupos de riesgo que entran en la categoría de las personas con sistemas inmunes debilitados, particularmente aquellos con condiciones médicas subyacentes. Hasta la fecha, sólo un pequeño número de publicaciones revisadas por pares frente a la mortalidad CHIKV-asociado, y en el momento de esta revisión, no hay muerte se ha atribuido exclusivamente y de manera concluyente a la infección CHIKV. Estudios de casos adicionales y proyectos de investigación, sin duda, proporcionar un cuadro clínico más clara y los posibles patrones de mortalidad asociados a virus.
Ciclos de transmisión CHIKV
CHIKV parece ser enzoótica en todas las regiones tropicales de África y Asia. Se cree CHIKV en África occidental y central se mantenga en un ciclo selvático con primates no humanos salvajes y habita en los bosques Aedes spp. mosquitos. El virus ha sido aislado de especies de mosquitos selváticos en varios países, incluyendo Senegal, Costa de Marfil, la República Centroafricana y Sudáfrica. Las especies de mosquitos involucrados varían geográficamente y con condiciones ecológicas; Sin embargo, las principales especies implicadas en los ciclos selváticos son Ae. furcifer , Ae. taylori , Ae. luteocephalus , Ae. africanus y Ae. neoafricanus ( McIntosh et al. , 1977 ; Jupp y McIntosh, 1988 ; Diallo . et al , 1999 ). Los principales vectores durante las epidemias de estas regiones geográficas parecen ser miembros del Ae. furcifer-taylori grupo ( Jupp y McIntosh, 1990 ). En estas regiones, principalmente rurales, los brotes tienden a ser de menor escala y parecen ser muy dependiente de las densidades de mosquitos selváticos que aumentan con períodos de fuertes lluvias ( Lumsden, 1955 ), un fenómeno que también se observa en Ahmedabad en el oeste de la India en 2006 .
Mientras que las especies de mosquitos que habitan los bosques son vectores primarios en África Central, el mosquito urbano occidental y Ae. aegypti se ha encontrado que el vector más importante en Asia con prácticamente todos los mosquitos asiática aislados procedentes de esta especie. Estos son los mosquitos urbanos y peri-domésticos, antropofílicos que mantienen estrechas relaciones con los seres humanos y por lo tanto, es probable responsable de los brotes grandes regionales. Brotes urbanos o grandes durante 2004-2005 en el África Oriental y Comoras también se asociaron con la presencia de Ae. aegypti mosquitos (R. Sang & AM Poderes, datos no publicados). Para complementar los datos de campo, numerosos estudios de laboratorio han examinado distintas poblaciones de Ae. aegypti para comprender las susceptibilidades variables de esta especie en la transmisión de CHIKV ( Soekiman, 1987 ; Banerjee et al. , 1988 ; Mourya et al. , 1994 ). La comprensión de la dinámica de infección de mosquitos población / virus será aún más importante como CHIKV continúa extendiéndose a nuevas áreas.
Además de Ae. aegypti , otras especies peridomésticas comunes, incluyendo Ae. albopictus , Ae. vittatus y Anopheles stephensi se han encontrado en abundancia en las zonas endémicas CHIKV y han sido evaluados por su capacidad vectorial ( Soekiman et al. , 1986a , b ; Mourya, 1987 ; Mourya y Banerjee, 1987 ; Turell et al. , 1992 ; Yadav et al. , 2003b ). Debido a que se encontraron las tres especies son vectores competentes en el laboratorio, su papel como vectores primarios en brotes urbanos de la enfermedad CHIKV deben ser considerados ( Reiter et al. , 2006 ). Los mosquitos como Ae. albopictus que tienen una amplia distribución podría introducir CHIKV en muchos nuevos nichos ecológicos. El virus puede entonces tener la capacidad de ampliar su gama enzoótica para incluir Europa, el sur de Estados Unidos, el Caribe y América Latina.
Aunque numerosos estudios de campo y de laboratorio se han realizado sobre los mosquitos vectores implicados en la transmisión de CHIKV, hay mucho menos información sobre los huéspedes vertebrados que participan en el mantenimiento viral. La mayor parte de la especulación sobre posibles reservorios vertebrados viene de encuestas serológicas y estudios en animales de laboratorio que han demostrado la presencia de anticuerpos específicos CHIKV ( McIntosh, 1961 ; Paul & Singh, 1968 ; Bedekar y Pavri, 1969 ; Johnson et al. , 1977 ). Se ha encontrado que los seres humanos y los primates no humanos salvajes a lo largo de los bosques húmedos y sabanas semiáridas de África a tener niveles significativos de anticuerpos contra CHIKV. Se postula que la aparición de epidemias CHIKV sigue un patrón cíclico de 3-4 años que coincide con la repoblación de primates, salvajes susceptibles, no inmunes ( Jupp y McIntosh, 1988 ). Hasta la fecha, un ciclo de transmisión depósito o silvestre de vertebrados para CHIKV sólo se ha identificado en África; en Asia, se presume que el virus de existir en un ciclo humano-mosquito-humano.
Las manifestaciones clínicas de CHIKV
Una tríada clásica de signos de infección CHIKV de cada epidemia documentada incluye fiebre, artralgias y una erupción que puede o no estar acompañado de otros indicadores de la enfermedad ( Deller y Russell, 1967 ; McGill, 1995 ; Adebajo, 1996 ). Enfermedad CHIKV suele comenzar con la aparición repentina de fiebre llegar tan alto como 104 ° F ( Deller y Russell, 1967 ) que puede durar hasta 10 días. La fiebre casi siempre precede a la erupción y dolor en las articulaciones y en ocasiones ha sido reportado como bifásica con recurrencia observado en el cuarto o quinto día de la enfermedad ( Robinson, 1955 ; Jadhav et al. , 1965 ). No se observaron informes de fiebre bifásica durante los brotes de 2005-2007. En brotes anteriores, se reportaron también casos de convulsiones febriles en los niños pequeños ( Moore et al. , 1974 ). La erupción no pruriginosa es normalmente maculopapular eritematosa y en carácter, es visible a partir de 2-5 días después de la infección, puede durar hasta 10 días, y se distribuye principalmente en la cara, las extremidades y el tronco del cuerpo.
Tal vez la manifestación más importante de enfermedades CHIKV es el dolor en las articulaciones grave que ocurre con casi todos los casos clínicos ( Deller y Russell, 1968 ; Fourie y Morrison, 1979 ). El propio nombre indica el grado de malestar causado: "chikungunya" en Makonde significa "aquello que se inclina hacia arriba 'o' se agotan o retorcido '. La artralgia es más comúnmente simétrica y periférico se señala en los tobillos, dedos de los pies, los dedos, los codos, las muñecas y las rodillas. Las articulaciones presentan sensibilidad extrema y la inflamación en pacientes con frecuencia informes dolor incapacitante que dura semanas o meses (Fig. 4 ⇓ ). Parestesia de la piel sobre las articulaciones afectadas es común, lo que sugiere afectación neurológica, pero no hay evidencia de secuelas neurológicas fue documentado en los primeros brotes. La mayoría de las infecciones se resuelven por completo en cuestión de semanas o meses, pero no se han documentado casos de artralgia inducida CHIKV-persistentes durante varios años con un máximo de 12% de los pacientes con enfermedad CHIKV en desarrollo los problemas crónicos de las articulaciones ( Brighton et al. , 1983 ; McGill, 1995 ; Calisher , 1999 ). En un caso raro, las manifestaciones reumáticas resultaron en la destrucción articular antes de la resolución después de 15 años ( Brighton & Simson, 1984 ).
Otros síntomas comunes reportados con infección CHIKV incluyen dolor de cabeza, dolor retro-orbital, fotofobia, dolor lumbar, escalofríos, debilidad, malestar general, náuseas, vómitos y mialgias ( Brighton, 1981 ; McGill, 1995 ; Calisher, 1999 ). Alguna combinación de estos síntomas se informó en general por todos los pacientes pero su presencia y frecuencia son variables. Además, los signos incluyen conjuntivitis, faringitis y adenopatías pueden ser observados. Desafortunadamente, los síntomas de la infección CHIKV son bastante similares a los causados por muchos otros agentes infecciosos en las zonas endémicas. Una dificultad particular en la identificación de la infección CHIKV es su distribución solapada con los virus del dengue. Se ha postulado que muchos casos de infección por el virus del dengue son mal diagnosticados y que la incidencia de la infección CHIKV es mucho mayor que el reportado ( Myers & Carey, 1967 ; Carey, 1971 ).
Presentaciones clínicas atípicas asociadas con la infección CHIKV
Ocasionalmente, se ha observado inusual presentación clínica CHIKV. Por ejemplo, un individuo con evidencia serológica de infección CHIKV durante el brote en Sri Lanka en 1972 reveló evidencia de miocarditis después de una enfermedad febril aguda ( Obeyesekere y Hermón, 1972 , 1973 ). Presentación incluido taquicardia sinusal, extrasístoles ventriculares, cardiomegalia y electrocardiogramas anormales. Los signos de insuficiencia cardíaca congestiva se documentaron varios meses después de la enfermedad inicial. Características clínicas atípicas han sido de particular interés en los brotes 2005-2007, donde las descripciones de casos de la Isla Reunión han incluido afectación neurológica en adultos, los fetos y los recién nacidos ( Schuffenecker et al. , 2006 ; Robillard et al. , 2006 ). Los estudios de laboratorio han demostrado el potencial de afectación neurológica. Estudios neuropatológicos en ratones BALB / c infectados por vía intranasal con la cepa prototipo (Ross) revelaron que CHIKV, como SFV, infecta las neuronas y causa necrosis neuronal por 5 días después de la infección (Fig. 5 ⇓ ; CH Logue y BJ Sheahan, hallazgos no publicados) . Más investigación de la neuropatogénesis de CHIKV en ratones está en curso para evaluar la posibilidad de que las cepas del brote de 2005-2007 y elementos virales específicos asociados con estas cepas han mejorado las características de neurovirulencia (CH Logue & AM Powers, datos no publicados).
También ha habido documentación poco frecuente de manifestaciones hemorrágicas incluyendo hematemesis y melena debido a la infección CHIKV en el sudeste asiático ( Sarkar et al. , 1965a ). Durante el brote de 1963-1964 en Calcuta, se documentaron manifestaciones hemorrágicas de diversos grados de severidad ( Sarkar et al. , 1965a ). Once pacientes presentaron síntomas hemorrágicos; sin embargo, de los siete pacientes que muestran seropositividad a CHIKV, dos mostraron un aumento simultáneo de anticuerpos contra el virus del dengue y todos sobrevivieron. CHIKV se aisló de los cuatro pacientes restantes; dos de ellos murieron. Sin embargo, no había datos serológicos para apoyar CHIKV como la causa directa de la mortalidad. Al igual que en estos informes de casos tempranos, las posibles complicaciones de CHIKV coinfección con otra infección por virus, como el virus del dengue-2 pueden explicar las recientes muertes asociadas con la infección CHIKV en La Reunión y la India. Fiebre hemorrágica también se ha observado en las Filipinas, Bangkok y La Reunión ( Hammon et al. , 1960 ; Halstead et al. , 1969c ; Nimmannitya et al. , 1969 ; Robillard et al. , 2006 ). Mientras que los casos clínicos con la mortalidad, enfermedad neurológica o la transmisión intrauterina con posible teratología no son típicos, sirven como un recordatorio de que este virus puede tener patrones diversos y tal vez en evolución de la virulencia que debe vigilarse como medida de prevención de la salud pública.
Clínicamente, los parámetros de laboratorio para las infecciones CHIKV también puede ser muy variable y con frecuencia no ayudar en el diagnóstico. Los resultados pueden incluir un hematocrito normal (que varía de 40 a 50%), trombocitopenia o, alternativamente, no hay deficiencias evidentes de plaquetas, análisis de orina normal y baja a recuentos de glóbulos blancos normales de 4000-7000, aunque leucocitosis se ha documentado ( Jadhav et al. , 1965 ; Deller y Russell, 1968 ). La velocidad de sedimentación globular puede ser ligeramente elevada, que es sugerente de la artritis reumatoide y puede confundir el diagnóstico de las infecciones CHIKV aisladas. En general, el diagnóstico depende de aislamiento del virus o la confirmación de anticuerpos específicos del virus utilizando sueros agudos y convalecientes. El diagnóstico se facilitó durante grandes epidemias, mientras que los pequeños brotes rurales o en casos individuales a menudo nunca se diagnostican.
Factores inmunológicos
Ha habido poca investigación sobre la respuesta inmunológica de los individuos CHIKV infectadas; Sin embargo, varios papeles elucidar los aspectos moleculares y celulares de virus del río Ross (RRV; véase la Tabla 1 ⇑ ) desarrollo de la enfermedad también puede ser aplicable a infecciones CHIKV. RRV causa poliartritis epidemia de la generación de un patrón de enfermedad incluyendo síntomas reumáticos, sarpullido y fiebre similares a la observada con CHIKV ( Harley et al. , 2001 ). También, como la enfermedad CHIKV, la artralgia dolorosa puede persistir durante varios meses. Numerosos componentes del sistema inmune se han demostrado estar involucrados en la patogénesis del RRV incluyendo las células T, quimiocinas secretadas por los macrófagos y anticuerpos específicos viral; éstos probablemente pueden estar involucrados en el proceso de la enfermedad CHIKV también.
En las infecciones RRV, CD8 + células T son el tipo de célula principal asociada con pacientes poliartritis epidémica que se recuperan rápidamente en contraste con los CD4 + células que predominan en el líquido sinovial de pacientes con enfermedad crónica ( Fraser & Becker, 1984 ). Como demostración de que activan CD8 + células T pueden eliminar virus, el tratamiento de forma productiva y persistentemente infectados in vitro con macrófagos CD8 + células T generados por la vacunación de ratones con proteína de la cápside RRV, resultado en la limpieza completa de la infección ( Linn et al. , 1998 ). Esto sugiere que una respuesta defectuosa inmune mediada por células (CMI), donde CD8 + células T son ausente o inactivo puede desempeñar un papel en la enfermedad crónica y persistencia viral ( Fraser, 1986 ). Los macrófagos son un segundo tipo de célula inmune que se ha encontrado para ser infectado por y responsable de la enfermedad RRV. Los modelos propuestos de la patogénesis debido a que estas células han postulado la hipersecreción de quimiocinas tóxicos o apoptosis como causas de destrucción de las células / tejido y síntomas clínicos asociados ( Lidbury et al. , 2000 ; Mateo et al. , 2000 ; Mahalingam et al. , 2003 ) Por último, los anticuerpos específicos del virus pueden estar involucrados en la patogénesis de una mejora (ADE) mecanismo dependiente de anticuerpos similar a la sugerida por los virus del dengue ( Rulli et al. , 2005 ). Mientras una clara asociación entre un mecanismo de la infección y la enfermedad ADE RRV clínica no se ha documentado, se ha demostrado que los niveles subneutralizing de RRV-IgG específica aumentaron significativamente la infección celular y que la infección ADE-RRV resultó en la eliminación de la producción de dos antiviral conocida factores in vitro ( Rulli . et al , 2005 ; Lidbury y Mahalingam, 2000 ).
Debido a las similitudes entre RRV y CHIKV, se han realizado experimentos preliminares para identificar posibles mecanismos de patogénesis de la enfermedad. Infección intranasal de ratones con CHIKV ha dado lugar a necrosis neuronal (Fig. 5 ⇑ ) y otros experimentos debe revelar si la modulación inmune juega un papel en la destrucción de células. Tropismo celular de CHIKV en el cerebro murino también puede mostrar la relación entre el tipo de célula infectada y signos neurológicos, tales como la infección de los oligodendrocitos y la observación de la desmielinización en los bulbos olfativos como se ve con SFV (CH Logue, BJ Sheahan y Atkins GJ, no publicado datos). Deberían llevarse a cabo estudios inmunológicos adicionales que evalúen la posibilidad de una protección cruzada contra la infección CHIKV debido a la infección alfavirus anterior. Los estudios de laboratorio han demostrado que tanto mediada por anticuerpos ( Wust et al. , 1987 ) y la protección cruzada mediada por células ( Latif et al. , 1979 ) puede ocurrir entre alfavirus en diferentes complejos antigénicos. La presencia de anticuerpos CHIKV con protección cruzada o CMI podría conducir a una disminución en la enfermedad grave, mientras que al mismo tiempo que complica el diagnóstico serológico. Esto puede ser de particular interés como CHIKV amplía su ámbito geográfico y tal vez se traslada a zonas donde alfavirus encefalíticos están presentes.
Epidemiología molecular
El alcance y la magnitud de los brotes CHIKV 2005-2007 ha llevado a la especulación de que el virus ha mutado a una forma más virulenta. Este fenómeno ha sido documentado con los virus equinos, no virulentas equina venezolana subtipo encefalitis de identificación, donde tan sólo 7 cambios aa pueden generar formas epidémicas del virus responsable de grandes brotes ( Greene et al. , 2005 ). La secuenciación genética ha confirmado las estrechas relaciones de los virus dentro de la serocomplejo antigénica Semliki Forest, donde las especies virales CHIK forman un clado monofilético excluyendo otros miembros del género Alphavirus (Fig. 6 ⇓ ). Evaluación genética molecular de los genomas puede conducir a la identificación de los elementos virales involucrados o responsables de la actividad desde 2005 hasta 2007.
Desde uno de los estudios genéticos tempranos de CHIKV, dos linajes distintos CHIKV fueron delineadas; una contenía toda la disposición aislados de África Occidental y la segunda comprendía todas las cepas del sur y del este de África, así como los aislados de Asia. Dentro de este segundo linaje, las cepas asiáticas agrupan en un genotipo distinto de los grupos africanos. Además, la agrupación parafilético de las secuencias africanas en los árboles filogenéticos corroborados evidencia histórica de que CHIKV originó en África y posteriormente se introdujo en Asia ( Poderes et al. , 2000 ; Fig. 6 ⇑ ).
Después de esta primera mirada amplia a las relaciones filogenéticas entre cepas CHIKV, varios informes han sido publicados que han examinado los clusters específicos de actividad CHIKV. Por ejemplo, un conjunto de aislados obtenidos de la India que abarcan una ventana de 37 años fue diseñado para revelar si cualquier cepa particular circulaba predominantemente durante los brotes ( Yadav et al. , 2003a , b ). Prácticamente sin excepción (antes de 2005), las cepas de la India examinados forman un clado monofilético, lo que indica poca variación genética. Estudios similares de cepas obtenidas de la República Democrática del Congo durante un brote urbano en 1999-2000 mostraron, como era de esperar, que los aislamientos fueron más estrechamente relacionados con otras cepas de África Central desde años anteriores ( Pastorino et al. , 2004 ; Peyrefitte . et al , 2007 ). Estos estudios han confirmado que cuando un brote se produce en una región dada, la secuencia del virus asociado con la epidemia está alineado genéticamente con otras cepas conocidas basadas en la geografía y que todos los aislamientos durante un brote en particular son prácticamente idénticos. Fig. 6 ⇑ demuestra claramente la agrupación geográfica y temporal de todas las secuencias CHIKV E1 disponibles (utilizando 1168 nt de cada una de las 99 cepas), incluyendo cepas de la República Democrática del Congo, las islas del Océano Índico, India y representantes de todas las cepas históricamente disponibles.
Es el alto nivel de conservación de este virus de ARN dentro de un brote en particular que ha sido de considerable interés durante la progresión de las epidemias 2005-2007. Los estudios genéticos han descrito la caracterización molecular del gen E1 parcial o secuencias del genoma completo de las muestras recogidas en Reunión y otras islas del Océano Índico ( Parola et al. , 2006 ; Schuffenecker et al. , 2006 ). Como se ha observado en estudios previos de las muestras recogidas durante un solo brote, aislar secuencias mostraron solamente cambios poco frecuentes que representan los niveles esperados de la deriva genética asociada con un genoma de ARN. Sin embargo, se identificaron mutaciones seleccionadas que pueden tener una asociación con las muestras obtenidas de pacientes que muestran una enfermedad más grave.
El número y la distribución de las diferencias de aminoácidos que pueden tener un significado potencial se observan en la Tabla 3 ⇓ ; estos son cambios asociados únicamente con un genotipo CHIKV específico. De particular interés es el hecho de que ningún cambio de aminoácido en todo el genoma está asociado únicamente a la central / genotipo de África Oriental de la que el linaje que causa la epidemia de 2005-2007 evolucionó. Hay dos cambios, uno en el gen E3 y uno en la secuencia de la glucoproteína E2 que demuestran la diferencia entre los tres genotipos; Sin embargo, ni el cambio altera la carga o hidrofobicidad de la aminoácido incorporado por lo que la importancia biológica de estos cambios sólo se puede especular sobre hasta que los estudios de laboratorio de genética inversa pueden evaluar el papel de los elementos genéticos virales individuales.
Si bien es tentador para asignar los patrones de virulencia de estos cambios genéticos poco frecuentes, es importante hacer hincapié en la necesidad de verificar la fenotípica y / o cambios biológicos que acompañan a las diferencias genotípicas. Esto es de particular importancia cuando hay numerosas muestras de un período de tiempo corto disponible, ya que es a menudo difícil de rastrear definitivamente movimiento de cualquier mutación individual a través de una población. Clones infecciosos permiten la introducción de mutaciones puntuales de la cual una clara evidencia empírica de las diferencias de virulencia puede ser comprobada. Además, como se recogen y analizan más secuencias, el porcentaje de las regiones del genoma y de genes evaluados será de importancia, particularmente cuando las cepas se agrupan estrechamente temporalmente. Por ejemplo, al mirar a aproximadamente 1,1 kb del gen E1 de todas las secuencias de CHIKV disponibles, sólo 251 caracteres son parsimonia informativa. Por otra parte, los conjuntos de datos que incluyen fragmentos más pequeños del gen E1 (aprox. 300 nt) son significativamente menos robusto con resultado valores de arranque en grandes clados que caen de más de 90 (cuando se utiliza secuencias de 1168 nt) a 60 o menos. Debido a conclusiones sobre la evolución viral, la epidemiología y la virulencia se extraen de este tipo de análisis, es imprescindible contar con los datos de secuenciación suficientes recogidos para interpretaciones útiles y precisos.
Desarrollo de vacunas y antivirales
Debido a las tasas de infección significativas durante los brotes, la amplia distribución geográfica de este virus, y la morbilidad grave asociada con la enfermedad clínica, una vacuna CHIKV es altamente deseable. Dados los numerosos casos documentados de infecciones adquiridas en el laboratorio (Bioseguridad en laboratorios microbiológicos y Biomédicos quinta edición), una vacuna también sería beneficioso para el personal con riesgo ocupacional. Sin embargo, si bien ha habido una amplia labor en vacunología para varios otros alfavirus ( Rayner et al. , 2002 ; Nalca et al. , 2003 ; Johnston y Davis, 2004 ), la historia del desarrollo de la vacuna para CHIKV es corta y ninguno de estos esfuerzos sin embargo, han dado como resultado una vacuna con licencia.
El más extenso trabajo realizado en el desarrollo de una vacuna CHIKV humana fue iniciada por los investigadores en el Walter Reed (EE.UU.). Virus desde el estallido inicial ( Mason & Haddow, 1957 ) fue pruebas inactivadas y potencia formalina utilizando este producto generado resultados variables dependiendo de la dosis, la vía de inoculación y la concentración de la vacuna. Una de las preparaciones cosechadas a partir de células de riñón de mono verde (GMKC) se encontró para inducir altos niveles de anticuerpos, era protectora contra el desafío intracraneal con el virus homólogo, que no produjo viremia detectable y que dio lugar a una buena protección en monos después del desafío con cuatro cepas de CHIKV ( Harrison et al. , 1967 ).
La continuación de los trabajos de estos investigadores se centró en la seguridad y la inmunogenicidad mediante la búsqueda de la respuesta inmune, los eventos adversos y los posibles efectos secundarios del producto inactivada con formalina. En esta fase, los investigadores cambiaron de la cepa del brote original, altamente passaged a un aislado obtenido directamente a partir del suero de un paciente infectado en Tailandia (designado 15561). Las pruebas de potencia se llevaron a cabo en ratones y fueron seguidos con un estudio en voluntarios humanos. No se observaron eventos adversos en ningún voluntarios y todos los sujetos desarrollaron niveles significativos de anticuerpo neutralizante por día 42 ( Harrison et al. , 1971 ).
El desarrollo de una vacuna CHIKV segunda generación comenzó a usar la cepa 15561 como material de siembra para generar la vacuna CHIK 181 / clon 25 resultante de una serie de pasajes 18-placa-a-placa en MRC 5 células del virus de partida, que había sido passaged 11 veces en la cultura GMKC ( Levitt et al. , 1986 ). El / clon 25 cepa CHIK 181 exhibió pequeñas placas, que era sensible a la temperatura, que se había reducido la virulencia para ratones lactantes y mostró una reducción del nivel de viremia en monos. Todas estas características se han asociado con la atenuación en otros sistemas host ( Eckels et al. , 1980 ; Halstead et al. , 1984 ), lo que sugiere que 181/25 habría virulencia reducida también. En un estudio modelo de mono, todos los animales desarrollaron anticuerpos neutralizantes y estaban completamente aviraemic a partir del desafío, lo que indica una fuerte inmunidad protectora ( Levitt et al. , 1986 ).
Pruebas de seguridad adicional incluido examinar el potencial de la vacuna que se transmite por los mosquitos ( Turell y Malinoski, 1992 ). Como se trataba de un virus vivo, la posible pérdida de características de la vacuna durante la replicación del virus en el mosquito era de preocupación. La vacuna se examinó tanto en Ae. aegypti y Ae. albopictus , los dos mosquitos conocidos por ser vectores urbanas competentes de los virus ( Banerjee et al. , 1988 ; Turell . et al , 1992 ). Mientras que la vacuna era capaz de replicarse en ambas especies, y podría ser transmitida por los mosquitos que recibieron el virus a través de la inoculación intratorácica, no hubo evidencia de reversión a la virulencia. Sobre la base de los viremias bajas la cepa de la vacuna genera en los sujetos de prueba, se postuló que sería poco probable, ya sea para mosquito vector se infecte de alimentarse de un humano vacunado ( Turell y Malinoski, 1992 ).
Los prometedores resultados generados por estos estudios llevaron a la presentación de una solicitud de nuevo fármaco en investigación para la vacuna CHIK 181 / clon 25 para proporcionar una ruta para el inicio de los ensayos clínicos en humanos. Se llevaron a cabo tanto la fase 1 y 2 ensayos clínicos. En los receptores ingenuos, el 98% desarrolló anticuerpos neutralizantes-CHIKV específica con el 85% de los participantes mantener la neutralización-anticuerpo actividad a 1 año. Sólo se observaron una serie de eventos adversos con cinco destinatarios en el grupo de la vacuna desarrollar dolor en las articulaciones transitoria ( Edelman et al. , 2000 ). Por desgracia, los recursos limitados y la falta de potencial comercial (antes de los brotes 2005-2007) restringen el alcance de las pruebas adicionales; Sin embargo, en general, la vacuna parece ser prometedor, con más seguridad, inmunogenicidad y la duración de los estudios de inmunidad que se justifica. El último avance en la producción de vacunas era un acuerdo de transferencia de material en 06 de septiembre 2006 firmado por el Instituto ejército de Estados Unidos de Investigación Médica de Enfermedades Infecciosas (USAMRIID) y el Instituto Nacional de Salud e Investigación Médica (Inserm) Transfert, organización de transferencia de tecnología del Inserm . Este acuerdo permitió la transferencia de los registros de los estudios y suministros de la vacuna y de semillas de la que se hizo para un mayor desarrollo de la vacuna, incluyendo ensayos clínicos adicionales en las zonas afectadas clínicos previos. (Comunicado de prensa -. Embajada de los Estados Unidos de América, París, Francia 14 de septiembre 2006).
Como CHIKV induce característicamente una enfermedad autolimitada no mortal, el tratamiento ha sido históricamente totalmente de apoyo para los síntomas. Con los signos primarios incluso fiebre y dolor en las articulaciones con inflamación, analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios son el tratamiento más adecuado. Comúnmente, estos agentes podrían incluir aspirina, pero debido a los informes de posibles manifestaciones hemorrágicas, otras opciones ( Tesh, 1982 ), incluyendo el paracetamol, el ibuprofeno, el tratamiento con esteroides y agentes no esteroideos como la indometacina son preferibles a la aspirina. Desafortunadamente, algunas de estas terapias pueden tener efectos secundarios graves; Por lo tanto, la necesidad de un uso prolongado debe ser una consideración en los regímenes de tratamiento. En los casos crónicos de artritis debido a CHIKV, fosfato de cloroquina se demostró en un estudio para proporcionar alivio a los pacientes que tuvieron una respuesta limitada a los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos ( Brighton, 1984 ). Además de esta terapia con medicamentos, se recomiendan acciones que incluyen reposo en cama y fluidos.
La falta de un tratamiento específico para la infección CHIKV ha dado lugar a varios estudios de laboratorio para identificar agentes antivirales eficaces contra este virus. Compuestos que incluyen ribavirina, los polisacáridos sulfatados (iotacarrageenan, fucoidan y sulfato de dextrano), 6-azauridina, glicirricina e interferón α han sido evaluados por su capacidad para inhibir la replicación de CHIKV en cultivo celular. Con la excepción de los polisacáridos, se encontró que todos tienen tanto la actividad antiviral potente y selectivo ( Briolant et al. , 2004 ). Además, estos cuatro compuestos han demostrado eficacia en el tratamiento de otras enfermedades, incluyendo virus de la fiebre hemorrágica, herpesvirus y alfavirus encefalíticos que justifiquen pruebas adicionales para su uso contra CHIKV ( Deneau y Farber, 1975 ; Andrei & De Clercq, 1993 ; Grieder y Vogel, 1999 ; van Rossum et al. , 1999 ; Ryman et al. , 2000 ). En particular, las terapias múltiples fármacos pueden resultar útiles, ya que cada tratamiento tiene acciones farmacológicas distintas que pueden producir efectos sinérgicos, así como reducir la probabilidad de resistencia. El alcance de los brotes entre 2005 y 2007, ha despertado el interés muy necesaria por los investigadores en la industria farmacéutica en el desarrollo de agentes antivirales viables contra estas alfavirus arthralgic.
Resumen
CHIKV ha sido responsable de la morbilidad humana significativa de (probablemente) varios cientos de años; sin embargo, a pesar de su prevalencia, epidemiología y mecanismos de virulencia y patogenia CHIKV son poco conocidos. El 2005-2007 epidemia de enfermedades CHIKV, como el virus del Nilo Occidental (VNO) epidemias en América del Norte, que comenzó en 1999, ha servido como un recordatorio de que la investigación de laboratorio y de campo combinado con la preparación epidemiológica son esenciales para la respuesta de salud pública apropiada y oportuna y medidas de control.
Curiosamente, fue la enorme magnitud de los brotes de 2005-2007 CHIKV que trajeron este virus en la conciencia de la comunidad científica y el público en general. El público se ha introducido para el virus a través de numerosos (y no siempre precisos) anecdóticos y los medios de comunicación los informes de la muerte y la devastación generalizada debido al virus. Los brotes han inspirado incluso la escritura de canciones sobre el virus y el reconocimiento de 'Keelamma - la diosa chikungunya'. Por desgracia, gran parte de la información publicada o informó sobre CHIKV sólo incluye los casos sospechosos y "casos positivos" que no han sido confirmados de laboratorio, lo que ha llevado a los datos epidemiológicos artificiales.
Científicamente, el gran alcance de los brotes ha proporcionado oportunidades para documentar con precisión los patrones de transmisión y epidemiológicos asociados con el movimiento del virus. Además, debido a la magnitud del brote, los patrones 'inusuales' de la enfermedad y las vías de transmisión (similar a lo que fue visto durante las epidemias de América del Norte VNO) han sido identificados, dando lugar a un resurgimiento de la capacidad de respuesta de salud pública combinada con un interés en la ampliación de básica y aplicada conocimiento científico del virus. Varias áreas potenciales de investigación han sido de especial atención, incluida la capacidad vectorial, evolución viral y virulencia potencial. Por ejemplo, CHIKV replica en varios mosquitos vectores que también son comunes en los EE.UU., Europa y América del Sur y el virus podría replicarse a niveles suficientes en humanos para iniciar ciclos de transmisión localizadas conducen a epidemias europeas durante los meses de verano o el establecimiento de la virus en el sur de Estados Unidos, el Caribe o América Latina. Concomitante con la posibilidad de expansión a nuevos nichos ecológicos es el reconocimiento de que diferentes poblaciones de mosquitos pueden afectar en gran medida la posible creación y transmisión del virus; nuevos estudios de competencia vectorial de mosquitos en las zonas donde el virus no es enzoótica, pero puede ser introducido por los viajeros de viremia están garantizados para evaluar el riesgo futuro a las poblaciones ingenuas.
Sea o no el virus se mueve hacia el Nuevo Mundo, todavía es una carga significativa en los hospitales, ya sobrecargados sistemas de salud y las comunidades de las regiones afectadas, donde las tasas de ataque llegan hasta el 70% ( Halstead et al. , 1969d ; Padbidri y Gnaneswar, 1979 ; Jupp y McIntosh, 1988 ). Las presiones económicas debido a infecciones CHIKV se observan en los laboratorios estatales y nacionales, empresas locales afectadas por el absentismo debido a los síntomas incapacitantes, y en cada familia cuyos miembros son incapaces de trabajar durante semanas o meses. Por lo tanto, es necesaria la investigación de laboratorio destinado a la elaboración de vacunas candidatas, estrategias antivirales y kits de diagnóstico disponibles en el mercado. Para alcanzar estos objetivos, varias investigaciones sobre la caracterización más CHIKV ya están en curso incluyendo estudios murinos investigan tropismo celular y neurovirulencia determinantes, estudios de transmisibilidad en los mosquitos utilizando virus quiméricos, y los estudios de virulencia / patogénesis investigan los resultados debido a la variación de la cepa CHIKV (AM Powers, CH Logue, JP Ledermann, BJ Sheahan y GJ Atkins, resultados no publicados). Esperamos que estos esfuerzos conduzcan a los avances en la capacidad de salud pública para la prevención de futuros brotes de arbovirus en combinación con el control rápido de los brotes que se producen.
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FUENTE:
http://vir.sgmjournals.org/content/88/9/2363.full
