Resurgimiento de Chikungunya Virus

RESUMEN

Virus Chikungunya (CHIKV) es un alfavirus transmitida por mosquitos que causa fiebre aguda y dolor musculoesquelético agudo y crónico en seres humanos. Desde 2004, CHIKV ha causado millones de casos de la enfermedad en la región del Océano Índico y se ha convertido en nuevas áreas, incluyendo Europa, el Medio Oriente y la región del Pacífico. Los mosquitos vectores de este virus se distribuyen a nivel mundial en las zonas tropicales y templadas, brindando la oportunidad a CHIKV continuar la expansión en nuevas regiones geográficas. 

En octubre de 2013, los casos adquiridos localmente de infección CHIKV se identificaron en la isla caribeña de Saint Martin, señalando la llegada del virus en el hemisferio occidental. En sólo 9 meses, CHIKV se ha extendido a 22 países en el Caribe y América Central y del Sur, dando lugar a cientos de miles de casos. Enfermedad CHIKV puede ser muy debilitante, y grandes epidemias tener consecuencias económicas graves. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de investigación continua sobre la epidemiología, patogénesis, prevención y tratamiento de estas infecciones.

INTRODUCCIÓN

Virus Chikungunya (CHIKV), un alfavirus transmitida por mosquitos con una sola hebra, de sentido positivo genoma de ARN de ~ 12 kb, fue aislado por primera vez de la sangre de un individuo febril en Tanzania en 1953 durante un brote de la enfermedad que se caracteriza por paralizante dolores en las articulaciones y fiebre severa, localmente conocidos como chikungunya ( 1 ). En 1958, CHIKV fue aislado de pacientes en Bangkok, Tailandia ( 2 ), en el que al parecer se había extendido desde África. Desde estas epidemias primera documentados, brotes CHIKV esporádicos se han reportado en numerosos países africanos y asiáticos.

En abril de 2005, CHIKV fue confirmado como la causa de una epidemia de enfermedad similar al dengue en las islas Comoras, que se encuentra en la costa este del norte de Mozambique; esta fue la primera aparición conocida de CHIKV en la región del Océano Índico al sudoeste. Debido a las similitudes clínicas, este brote se sospechó inicialmente que es causada por el virus del dengue, destacando el hecho de que la enfermedad se diagnostica a menudo CHIKV y el verdadero número de casos en una región particular puede ser subestimada. Poco después, se reportaron los primeros casos de la enfermedad CHIKV en Mayotte, Mauricio y la isla francesa de La Reunión. El número de casos en estas áreas aumentó rápidamente, debido en parte a atacar las tasas tan alto como 35% a 75%. 

A finales de 2005, después de una aparente brecha de unos 32 años durante los cuales no se detectó CHIKV, India informó enfermedad CHIKV en numerosos estados, con el número oficial de casos sospechosos en última instancia, llegando a más de 1,3 millones. El brote CHIKV siguió extendiéndose, causando grandes brotes en Sri Lanka y muchos otros países del sudeste asiático. Durante esta epidemia, CHIKV se introdujo en los países donde no es endémica por los viajeros de viremia, y se observó la transmisión autóctona de CHIKV por primera vez en muchos países, como Italia, Francia, Nueva Caledonia, Papúa Nueva Guinea, Bhután, y Yemen. 

La propagación rápida y explosiva de CHIKV llevó a la Organización Panamericana de la Salud (OPS) y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) para lanzar una guía de preparación que predijo posibles epidemias futuro CHIKV en las Américas. Esta predicción ha llegado a buen puerto, ya que en diciembre de 2013, la Organización Mundial de la Salud (OMS) informó de la primera transmisión local del CHIKV en el hemisferio occidental en la isla caribeña de Saint Martin. Para el 18 de julio de 2014, CHIKV había causado más de 440.000 casos de la enfermedad en más de 20 países en el Caribe y América Central y del Sur ( Fig. 1 ). Además, los CDC han reportado más de 230 casos importados de infección CHIKV en el territorio continental de Estados Unidos, así como los casos adquiridos localmente en Florida. Así, en menos de 10 años, CHIKV se ha extendido desde la costa de Kenia en todo el Océano Índico, Pacífico y Caribe, causando millones de casos de la enfermedad en más de 50 países. En otras palabras, CHIKV ha resurgido como un verdadero patógeno global.

FIGURA 1

CHIKV en el Hemisferio Occidental. La Organización Mundial de la Salud (OMS) informó de la primera transmisión local del CHIKV en el hemisferio occidental en la isla de Saint Martin en diciembre de 2013. Para el 18 de julio de 2014, la Organización Panamericana de la Salud (OPS) informó de más de 440.000 casos sospechosos y confirmados de fiebre chikungunya en más de 20 países, con la mayoría de los casos sospechosos y confirmados que ocurren en la República Dominicana (251.951), Guadalupe (64328), Haití (62.436), Martinica (50.455), San Martín (4453), y Dominica (3243 ). CHIKV también se ha extendido a los países en el continente de América del Sur (Guayana Francesa [881], Guyana [16], Suriname [17], Venezuela [2]), Centroamérica (El Salvador [1783], Costa Rica [1]), y el territorio continental de Estados Unidos (Florida [2]). El número de casos en la mayoría de estos países sigue aumentando, y el virus sigue propagándose a nuevas regiones. El mapa (Mapa de Diseño) muestra la tasa de incidencia de la infección CHIKV en los países, territorios o estados con transmisión autóctona como de 18 de julio de 2014. (número de casos y la tasa de incidencia de datos se obtuvieron de la OPS, http: //www.paho. org / HQ / index.php? option = com_topics & view = article & id = 343 & Itemid = 40.931 .)

TRANSMISIÓN CHIKV, genética, y reemergencia

En África, CHIKV circula en un ciclo enzoótico involucra mosquitos viven en los bosques y los primates no humanos. En Asia, CHIKV circula principalmente en zonas urbanas entre Aedes aegypti o Aedes albopictus mosquitos y humanos. Sin embargo, algunos estudios sugieren que un ciclo de transmisión CHIKV silvestre también puede existir en al menos algunas partes de Asia, ya que los anticuerpos-CHIKV específica se han detectado en monos salvajes en Malasia. Durante la infección aguda CHIKV de los seres humanos, hay viremia alta titulación; por lo tanto, el virus se puede transmitir en un ciclo de transmisión hombre-mosquito-humano y se puede transmitir por los seres humanos con viremia. Por ejemplo, un brote en Italia se inició por un viajero CHIKV infectadas de la India. Poblaciones humanas densas y la falta de inmunidad de grupo probablemente contribuyen a la naturaleza explosiva de las epidemias CHIKV en muchas regiones.

Tres genotipos de CHIKV, llamadas de África Occidental, Oriental Central / South Africa (ECSA) /, y de Asia, se han definido ( 3 ). El análisis filogenético demostró que un virus de genotipo ECSA fue responsable de las epidemias en las islas en el Océano Índico, y este virus ECSA se había originado en la costa de Kenia, donde se han producido brotes de CHIKV en Lamu Island y en Mombasa, entre mayo y diciembre de 2004 ( 4 ) . El brote en la isla de Lamu probablemente se extendió a las islas en el Océano Índico, mientras que el brote en Mombasa extendió al subcontinente indio ( 5 ). La secuenciación de nucleótidos de virus aislados también reveló cambios genéticos en los virus aislados durante la segunda fase de la epidemia en la isla de La Reunion, incluyendo una alanina (A): para-valina (V) Interruptor en el aminoácido 226 de la glicoproteína de la envoltura E1, que eran no está presente en las cepas aisladas durante los brotes en la costa de Kenya o en Comoras. En contraste con la costa de Kenya y las Comoras, donde A. aegypti era el principal vector, A. albopictus fueron las especies de vectores CHIKV primaria en La Reunión, y la mutación A226V E1 se muestra más adelante para mejorar en gran medida CHIKV infectividad de A. albopictus mosquitos ( 6 ). Consistente con esto, grandes brotes CHIKV transmitidas por A. aegypti se produjo en varios estados de la India, en ausencia de la mutación A226V ( 7 ), mientras que en 2007 en el estado indio de Kerala, CHIKV aislados contenía la mutación A226V E1 y A. albopictus era el vector predominante. Además de ser detectado en La Reunión y la India, se detectó la mutación A226V E1 en cepas CHIKV de brotes en Camerún en 2006 y Gabón en 2007, y A. albopictus jugó un papel importante en estos y otros numerosos brotes CHIKV en la región del Océano Índico y Europa. Por lo tanto, la adaptación de CHIKV a A. albopictus mosquitos probablemente contribuyeron a la dramática propagación de CHIKV.

Desde 2004, los virus genotipo ECSA extienden desde la costa de Kenia en gran parte de la región del Océano Índico, principalmente por los viajeros de viremia, provocando una serie de brotes de infección CHIKV de escala sin precedentes. Por lo tanto, era bastante inesperado cuando se encontraron los brotes en curso en la región del Caribe que se debe a un virus genotipo asiático. Secuencia de análisis reveló que el virus que circula en el Caribe es filogenéticamente relacionado con cepas asiáticas genotipo recientemente que circulan en Indonesia, China y Filipinas ( 8 ). Hasta la fecha, los brotes en la región del Caribe se han transmitido principalmente por A. aegypti , y los estudios han demostrado que las cepas CHIKV genotipo asiático se ven limitados en su capacidad para adaptarse a A. albopictus mosquitos ( 9 ), lo que sugiere que esto puede limitar la propagación de cepas CHIKV genotipo asiático en regiones templadas, incluyendo gran parte del sur de los Estados Unidos, donde A. albopictus mosquitos se encuentran más comúnmente que son A. aegypti mosquitos. Sin embargo, al menos en el laboratorio, CHIKVs genotipo asiático se transmiten de manera eficiente tanto por A. aegypti y A. albopictus mosquitos recolectados de Norte, Centro y Sudamérica ( 10 ).

DE CHIKUNGUNYA ENFERMEDAD: MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y PATOGENIA

Clínica manifestaciones. Chikungunya, que se traduce como "la enfermedad que se dobla hasta las articulaciones", se caracteriza por un inicio repentino de fiebre con dolor severo en las articulaciones y el dolor puede persistir durante semanas o años ( 11 ). En contraste con muchas otras infecciones con arbovirus, sólo de 5 a 25% de las infecciones son asintomáticas CHIKV. La artralgia suele ser simétrica y afecta principalmente a las articulaciones periféricas, incluyendo las muñecas, las rodillas, los tobillos y las pequeñas articulaciones de la mano. Signos de la enfermedad y síntomas adicionales incluyen la artritis, con juntas a menudo exhiben sensibilidad e hinchazón, tenosinovitis, erupciones en la piel, y mialgia, sobre todo en los músculos de la espalda y las piernas. Además de estas características clínicas, neurológico grave y manifestaciones cardíacas y, en algunos casos, las muertes se han asociado con la infección CHIKV. Estos resultados más graves ocurren a menudo en los recién nacidos, en pacientes más de 65 años de edad, y en aquellos con condiciones médicas subyacentes. Además, los informes indican que la transmisión de la madre al bebé de CHIKV durante del parto hace que las altas tasas de morbilidad ( 12 ). Enfermedad CHIKV crónica puede ser muy debilitante, y grandes epidemias tener graves repercusiones económicas, destacando la importante amenaza para la salud pública que plantea la CHIKV.

Patogénesis. La patogénesis de las infecciones CHIKV no se entiende bien y es un área de investigación intensa, con modelos de primates no humanos de la enfermedad aguda y crónica de pequeños animales y recientemente se están desarrollando ( 13 ). Los estudios de seres humanos y modelos animales han demostrado que los signos y síntomas de la enfermedad después de la infección con CHIKV están asociados con la infección CHIKV de células en tejidos musculoesqueléticos, tales como fibroblastos y osteoblastos, y la infiltración de células inflamatorias que consiste predominantemente de monocitos, macrófagos, células asesinas naturales y células-T en los tejidos musculoesqueléticos. Trabajos recientes han demostrado que tanto Rag1 - / - ratones que carecen de células T y B maduras y CD4 - / - ratones, que carecen de CD4 + células T, habían reducido la inflamación de las articulaciones y la lesión del tejido musculoesquelético menos grave durante la fase aguda de CHIKV la enfermedad ( 14 , 15 ), lo que sugiere un papel patogénico de CD4 + células T en la enfermedad CHIKV. Además, los estudios en un modelo de ratón bien establecida de la infección por el virus del río Ross, un alfavirus artritogénico relacionados, sugirió que el reclutamiento de monocitos en las articulaciones por factores secretados por los osteoblastos infectado por virus promueve el desarrollo de la artritis ( 16 ). Enfermedad CHIKV en los seres humanos se asocia con niveles séricos elevados de citoquinas y quimioquinas específicas, con altos niveles de interleucina-6 (IL-6), IL-1β, RANTES, proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1), monoquina inducida por interferón gamma (MIG), y IP-10 vinculado a gravedad de la enfermedad CHIKV ( 13 ). Es importante destacar que, la causa de la enfermedad de las articulaciones CHIKV persistente no es clara, y hay pocas pruebas para el desarrollo de la autoinmunidad en individuos con enfermedad crónica ( 11 ). Las citocinas también pueden contribuir a la enfermedad crónica CHIKV, como artralgia persistente se ha asociado con niveles elevados de IL-6 y el factor de granulocitos y macrófagos estimulante de colonias (GM-CSF) ( 17 ). Además, la proteína C-reactiva ligeramente elevados (CRP) en pacientes con síntomas crónicos sugiere inflamación crónica en curso. Enfermedad de las articulaciones CHIKV crónica puede ser el resultado de la infección CHIKV persistente en los tejidos musculoesqueléticos. Antígeno CHIKV y el ARN se detectaron en muestras de biopsia de tejido sinovial recogidos de un paciente que sufre de dolor articular crónico ( 18 ). Antígeno CHIKV también se detectó en las células satélite de músculo en un tejido muscular muestra de biopsia recogida de un paciente durante una recaída del dolor musculoesquelético crónico ( 19 ). Persistencia de ARN CHIKV y el antígeno en los tejidos también se ha detectado en modelos animales ( 15 , 20 ), lo que sugiere, además, que CHIKV establece infecciones crónicas que pueden promover la enfermedad crónica inmune mediada.

CONCLUSIONES

En resumen, en la última década, CHIKV ha resurgido como una amenaza importante para la salud pública mundial. La medida en que CHIKV se establece en nuevas regiones aún está por verse; sin embargo, parece probable que la actual epidemia continuará extendiéndose a lo largo de gran parte de las Américas. Desafortunadamente, los tratamientos específicos o vacunas contra la infección CHIKV no está disponible todavía. Una variedad de vacunas candidatas CHIKV están en desarrollo, incluidas las partículas inactivadas, de tipo vírico, subunidad, el ADN y las vacunas a base de virus de viruela vivos atenuados del sarampión, virus-y. Muchas de estas vacunas candidatas han mostrado resultados prometedores en modelos animales y en la fase I de ensayos clínicos en humanos. Numerosos compuestos antivirales, anticuerpos monoclonales, y los fármacos inmunomoduladores que podrían ser utilizados para prevenir o tratar la infección CHIKV son también en las primeras etapas de la investigación. Por lo tanto, el resurgimiento de CHIKV y la enorme escala de los brotes CHIKV asociadas han puesto de manifiesto muchas de las necesidades de investigación críticos. Estos incluyen la vigilancia de la infección CHIKV o anticuerpos en los seres humanos y los animales aumentaron, el aumento de los programas de control de mosquitos, la implementación de protocolos para detectar CHIKV en donaciones de sangre, órganos y tejidos para trasplante, y el aumento de la investigación básica y traslacional para mejorar nuestro conocimiento de la biología CHIKV, patogénesis, tratamiento y prevención.

TEXTO ORIGINAL

AGRADECIMIENTOS

Agradezco a Kathryn V. Holmes y Mark T. Heise para lecturas críticas de este artículo. Pido disculpas a todos aquellos cuyo trabajo no podría ser referenciado directamente debido a las restricciones de formato y longitud.

El trabajo en mi laboratorio fue o es apoyado por el NIH-NIAID otorga U54 AI065357 , AI109680 U19 y R01 AI108725 .

NOTAS

La correspondencia se dirigirá a Thomas E. Morrison, thomas.morrison@ucdenver.edu .

Publicado antes de impresión 30 de julio 2014

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Referencias

1. ↵ Ross RW. 1.956 . La epidemia Newala. III. El virus: el aislamiento, propiedades patógenas y la relación con la epidemia . J. Hyg. (Lond.) 54 : 177 - 191 . CrossRef Medline Google Académico

2. ↵ Hammon WM ,Rudnick A ,Sather GE. 1.960 . Los virus asociados a las fiebres hemorrágicas epidemia de Filipinas y Tailandia . Ciencia 131 : 1102 - 1103 . doi: 10.1126 / science.131.3407.1102 . Resumen / LIBRE texto completo

3. ↵ Poderes AM ,Brault AC ,Tesh RB ,Weaver SC. 2000 . Re-emergencia de chikungunya y virus O'nyong-Nyong: evidencia de linajes geográficas distintas y distantes relaciones evolutivas . J. . Gen. Virol 81 : 471 - 479 . Resumen / LIBRE texto completo

4. ↵ Schuffenecker I ,Iteman I ,Michault A ,Murri S ,Frangeul L ,Vaney MC ,Lavenir R ,Pardigon N ,Reynes JM ,Pettinelli F ,Biscornet L ,Diancourt L ,Michel S ,Duquerroy S ,Guigon G ,Frenkiel MP ,Brehin AC ,Cubito N ,Despres P ,Kunst F ,Rey FA ,Zeller H ,Brisse S. 2006 . Genoma microevolución de virus chikungunya causando el brote del Océano Índico . PLoS Med. 3 : E263 . doi: 10.1371 / journal.pmed.0030263 . CrossRef Medline Google Académico

5. ↵ Volk SM ,Chen R ,Tsetsarkin KA ,Adams AP ,Garcia TI ,Sall AA ,Nasar F ,Schuh AJ ,Holmes CE ,Higgs S ,Maharaj PD ,Brault AC ,Weaver SC. 2010 . análisis filogenéticos Genoma escala de virus chikungunya revelan emergencias independientes de las recientes epidemias y diversas tasas de evolución . J. . Virol 84 : 6497 - 6504 . doi: 10.1128 / JVI.01603-09 . Resumen / LIBRE texto completo

6. ↵ Tsetsarkin KA ,Vanlandingham DL ,McGee CE ,Higgs S. 2007 . Una sola mutación en el virus chikungunya afecta a la especificidad del vector y potencial epidémico . PLoS Pathog. 3 : E201 . doi: 10.1371 / journal.ppat.0030201 . CrossRef Medline Google Académico

7. ↵ Arankalle VA ,Shrivastava S ,Cherian S ,Gunjikar RS ,Walimbe AM ,Jadhav SM ,Sudeep AB ,Mishra AC. 2007 . divergencia genética de los virus Chikungunya en la India (1963-2006), con especial referencia a la epidemia de 2005-2006 explosiva . J. . Gen. Virol 88 : 1967 - 1976 . doi: 10.1099 / vir.0.82714-0 . Resumen / LIBRE texto completo

8. ↵ Leparc-Goffart I ,Nougairede A ,Cassadou S ,Prat C ,de Lamballerie X. 2014 . Chikungunya en las Américas . Lancet 383 : 514 . doi: 10.1016 / S0140-6736 (14) 60185-9 . CrossRef Medline Google Académico

9. ↵ Tsetsarkin KA ,Chen R ,Leal G ,Forrester N ,Higgs S ,Huang J ,Weaver SC. 2011 . surgimiento del virus Chikungunya se ve limitada en Asia por los paisajes adaptativos linaje específico . Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 108 : 7872 - 7877 . doi: 10.1073 / pnas.1018344108 . Resumen / LIBRE texto completo

10. ↵ Vega-Rua A ,Zouache K ,Girod R ,Failloux AB ,Lourenco-de-Oliveira R. 2014 . Alto nivel de competencia vectorial de Aedes aegypti y Aedes albopictus de diez países de América como un factor crucial en la propagación del virus Chikungunya . J. . Virol 88 : 6294 - 6306 . doi: 10.1128 / JVI.00370-14 . Resumen / LIBRE texto completo

11. ↵ Suhrbier A ,Jaffar-Bandjee MC ,Gasque P. 2012 . artritogénico alfavirus-una visión general . Nat. . Rev. Rheumatol 8 : 420 - 429 . doi: 10.1038 / nrrheum.2012.64 . CrossRef Medline Google Académico

12. ↵ Gerardin P ,Barau G ,Michault A ,Bintner M ,Randrianaivo H ,Gargantilla G ,Lenglet Y ,Touret Y ,Bouveret A ,Grivard P ,Le Roux K ,Blanc S ,Schuffenecker I ,Couderc T ,Arenzana Seisdedos- F ,Lecuit M ,Robillard PY. 2008 . Estudio prospectivo Multidisciplinario de infecciones de madre a hijo del virus Chikungunya en la isla de La Reunion . PLoS Med. 5 : e60 . doi: 10.1371 / journal.pmed.0050060 . CrossRef Medline Google Académico

13. ↵ Weaver SC ,Osorio JE ,Livengood JA ,Chen R ,Stinchcomb DT. 2012 . virus Chikungunya y las perspectivas de una vacuna . Expertos de Vacunas Rev. 11 : 1087 - 1101 . doi: 10.1586 / erv.12.84 . CrossRef Medline Google Académico

14. ↵ Teo TH ,Lum FM ,Claser C ,Lulla V ,Lulla A ,Méritos A ,Renia L ,Ng LF. 2.013 . Un papel patogénico para las células T CD4 + durante la infección por virus Chikungunya en ratones . J. Immunol. 190 : 259 - 269 . doi: 10.4049 / jimmunol.1202177 . Resumen / LIBRE texto completo

15. ↵ Hawman DW ,Stoermer KA ,Montgomery SA ,Pal P ,Oko L ,Diamond MS ,Morrison TE. 2013 . artropatía crónica causada por la infección por el virus chikungunya persistente es controlada por la respuesta inmune adaptativa . J. . Virol 87 : 13878 - 13888 . doi: 10.1128 / JVI.02666-13 . Resumen / LIBRE texto completo

16. ↵ Chen W ,Foo SS ,Rulli NE ,Taylor A ,Sheng KC ,Herrero LJ ,Arenque BL ,Lidbury BA ,Li RW ,Walsh NC ,Sims NA ,Smith PN ,Mahalingam S. 2014 . infección alfaviral artritogénico perturba función de los osteoblastos y provoca pérdida de masa ósea patológica . Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 111 : 6040 - 6045 . doi: 10.1073 / pnas.1318859111 . Resumen / LIBRE texto completo

17. ↵ Chow A ,Su Z ,Ong EK ,Chen JM ,Dimatatac F ,Kwek DJ ,Barkham T ,Yang H ,Renia L ,Leo YS ,Ng LF. 2011 . artralgia persistente inducida por la infección por el virus Chikungunya se asocia con el factor estimulante de colonias de macrófagos interleucina-6 y granulocitos . J. Infect. . Dis 203 : 149 - 157 . doi: 10.1093 / infdis / jiq042 . Resumen / LIBRE texto completo

18. ↵ Hoarau JJ ,Jaffar Bandjee MC ,Krejbich Trotot P ,Das T ,Li-Pat-Yuen G ,Dassa B ,Denizot M ,Guichard E ,Ribera A ,Henni T ,Tallet F ,Moiton MP ,Gauzere BA ,Bruniquet S ,Jaffar Bandjee Z ,Morbidelli P ,Martigny G ,Jolivet M ,Gay F ,Grandadam M ,Tolou H ,Vieillard V ,Debre P ,Autran B ,Gasque P. 2.010 . La inflamación persistente crónica e infección por alfavirus artritogénico chikungunya a pesar de una fuerte respuesta inmune de acogida . J. Immunol. 184 : 5914 - 5927 . doi: 10.4049 / jimmunol.0900255 . Resumen / LIBRE texto completo

19. ↵ Ozden S ,Huerre M ,Riviere JP ,Coffey LL ,Afonso PV ,Mouly V ,de Monredon J ,Roger JC ,El Amrani M ,Yvin JL ,Jaffar MC ,Frenkiel MP ,Sourisseau M ,Schwartz O ,Butler-Browne G ,Despres P ,Gessain A ,Ceccaldi PE. 2007 . células satélite del músculo Humanos como blancos de infección por el virus Chikungunya . PLoS ONE 2 : E527 . doi: 10.1371 / journal.pone.0000527 . CrossRef Medline Google Académico

20. ↵ Labadie K ,Larcher T ,Joubert C ,Mannioui A ,Delache B ,Brochard P ,Guigand L ,Dubreil L ,Lebon P ,Verrier B ,de Lamballerie X ,Suhrbier A ,Cherel Y ,Le Grand R ,Roques P. 2010 . enfermedad de Chikungunya en primates no humanos implica la persistencia viral a largo plazo en los macrófagos . J. Clin. . Invertir 120 : 894 - 906 . doi: 10.1172 / JCI40104 . CrossRef Medline Google Académico

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FUENTE:

http://jvi.asm.org/content/88/20/11644.long